多纳非尼是一种新型口服多靶点多激酶抑制剂类小分子靶向药物，是将索拉非尼分子上的一个吡啶酰甲胺取代为吡啶酰三氘代甲胺而形成的全新的专利药物分子，即氘代索拉非尼。PUo帝国网站管理系统
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多纳非尼的抗肿瘤作用机制和索拉非尼基本一致，在体外抑制肿瘤细胞增殖活性与索拉非尼相类似，而在体内抗肿瘤活性上则明显优于索拉非尼，这得益于多纳非尼在人体内优良的代谢性能，这也是大多在研氘代药物期望实现的关键目标。PUo帝国网站管理系统
多纳非尼与索拉非尼文献报道的临床PK参数(来源：文献1)
一般来讲，碳-氘键和碳-氢键的空间结构相近，氘代化后分子的立体结构和空间灵活性不变，故经氘修饰的化合物可以保留生化效能和选择性。PUo帝国网站管理系统
氘代化原子示意图（来源：文献1）PUo帝国网站管理系统
而质量越大的同位素所形成的化学键拥有越低的零点振动能，激发至活跃状态则需要更多能量。碳-氢键断裂需要吸收338kJ/mol,而碳-氘键则需要341.4kJ/mol,因此碳-氘键的稳定性更高。药物是由无数分子组成，当涉及药物代谢途径的若干个氢原子被氘所取代时，代谢酶反应速率可能降低6~10倍，且代谢途径也可能发生变化，代谢产物减少。
上述也即氘替换氢原子进而影响生化分子间相互作用的理论基础。
一个成功的氘代药物，应该比原药具有明显的药理学优势。一般来讲，这种优势可以体现在四方面：PUo帝国网站管理系统
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改善原有药物的药代动力学特性，如系统暴露程度、血浆峰浓度、清除率、半衰期等；PUo帝国网站管理系统
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发生代谢转换，抑制产生毒副代谢物的途径或促进产生活性代谢物的途径；PUo帝国网站管理系统
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抑制手性药物异构体之间的相互转换；PUo帝国网站管理系统
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现阶段的试验数据来看，多纳非尼相比索拉菲尼，优势明显。PUo帝国网站管理系统
在2020 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上多纳非尼ZGDH3项目遴选为大会口头报告，ZGDH3是一项开放性、随机、多中心Ⅱ/Ⅲ期研究，旨在评价多纳非尼与索拉非尼作为晚期肝癌一线治疗的疗效和安全性。
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结果显示，多纳非尼与索拉非尼相比，多纳非尼可明显改善OS，安全性和耐受性优于索拉非尼，据了解多纳非尼是迄今唯一的单药头对头比较试验中，OS优效于索拉非尼的药物。
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除单药应用于肝细胞癌之外，多纳非尼单药在结直肠癌、甲状腺癌、鼻咽癌均有临床在研，同时还包括与多个PD-1、PD-L1生物药的联合应用。
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事实上，多纳非尼是继氘代丁苯那嗪（Austedo）之后全球第二个上市的氘代药物。
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2017年4月，梯瓦医药氘代丁苯那嗪( Dusted)成功获得美国FDA批准上市，也是全球首个上市的氘代药物，开创了氘代药物市场的先河。其原药丁苯那嗪( tetrabenazine)是在2008年获批上市的首个用于治疗亨廷顿舞蹈症 huntington s disease)的药物。
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与原药丁苯那嗪一样， 氘代药物Austedo的作用机制是阻断大脑中囊泡单胺转运体蛋白(VMAT-2)的转运作用，从而有效减少多巴胺( dopamine)、血清素( serotonin)、去甲肾上腺素( norepinephrine)、组胺 histamine)等神经递质在神经末梢的摄取与储存，进而发挥药效。
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不过，由于首过消除(frt-pass elimination)的存在，不管是 Austedo还是原药丁苯那嗪都只有5%~10%的口服生物利用度，但是经过氘代后，有药理活性的代谢产物(+β)-HTBZ的清除率明显减少，这就增加了氘代药物的半衰期，延长其体内作用时间，并且可以明显减少临床口服剂量与频率。PUo帝国网站管理系统
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Austedo与其丁苯那嗪药代动力学比较（来源：文献2）
鉴于优良的临床表现，氘代丁苯那嗪自2017年上市后销售额持续增长，2019年已显著压缩丁苯那嗪的市场份额，占据了超过70%的市场份额，成为亨廷顿舞蹈症的主流用药。PUo帝国网站管理系统
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那么，与氘代丁苯那嗪如出一辙的多纳非尼，在中国市场上能否超越原药索拉菲尼，并占据较大市场份额呢？
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参考：PUo帝国网站管理系统
1.李苏,秦叔逵. 氘代药物及其在抗肿瘤新药研发中的应用前景[J]. 临床肿瘤学杂志,2020,25(12):1138-1143.PUo帝国网站管理系统
2.王曦,杜云飞. 氘代药物的研究进展[J]. 天津药学,2020,32(01):44-56.PUo帝国网站管理系统
3.张寅生. 氘代药物研发的过去, 现在与未来[J]. 药学进展, 2017, 41(12): 902-918.PUo帝国网站管理系统
4.Bi F, Qin S, Gu S, et al. Donafenib versus sorafenib as first-line therapy in advanced hepatocellular carcinoma: An open-label, randomized, multicenter phase II/III trial[J]. 2020.
